Thời trẻ Đặng Thế Khoa có tài văn học, được chúa Trịnh Tráng để ý. Vì cha ông thuộc dòng dõi nhà võ nên ông được xếp vào hàng võ tướng. Đến niên hiệu Đức Long (1629-1635) thời Lê Thần Tông, ông được phong tước Liêm quận công.

Năm 1644, ông đi trấn thủ Sơn Tây và Sơn Nam. Năm 1645, ông đi đánh quân Mạc ở Thái Nguyên, được phong làm Tả đô đốc.

Sang năm 1647, ông đổi sang làm Tả thị lang bộ Hộ, Bồi tụng. Nhiều người giữ chức trong Phủ liêu của chúa Trịnh bị kiện vì ăn hối lộ đều bị giáng chức, riêng ông không dính dáng gì, được chúa Trịnh Tráng khen ngợi, thăng làm Thượng thư bộ Binh, vào phủ chúa làm Tham tụng cùng với Nguyễn Nghi, Dương Trí Trạch.

Đặng Thế Khoa cầm quyền trong 4 năm, giữ phép công bằng, không thiên vị cho người nào[1].

Tháng 2 năm 1656, ông mất, thọ 64 tuổi, được truy tặng là Thiếu phó, gia phong làm phúc thần.